揭秘769个癌症「关键」基因

7月27日,发表在Cell杂志上题为「DefiningaCancerDependency

Map」的研究成果中,来自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家们建立了癌细胞遗传弱点的综合目录。具体来说,研究人员鑑定出了超过760个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。其中,许多依赖性(dependencies)是针对某些特定的癌症类型,另外,有约10%的依赖性在多种癌症中是共同存在的。这表明,靶向这些核心「依赖性」的疗法有望用于对抗多种肿瘤。

Thenewlistofdependenciesrepresentgenescodingforawiderangeofproteins.(图片来源:Cell)

为了获得这一发现,研究小组对代表超过20种癌症(下图)的501个细胞系进行了全基因组RNA干扰(RNAinterference,RNAi)筛选:在每个细胞系中单独沉默了17,000多个基因,以识别癌细胞特有的基因依赖性。

图片来源:Cell

癌细胞可能会携带各种各样的遗传错误,包括一个小的突变或者染色体之间DNA的大规模交换。但是,当某个错误影响到了一个关键基因时,癌细胞会通过调节其它基因的活性来「弥补这一错误」,并基于这种适应性建立了对某些基因的依赖性。识别癌细胞的这些「依赖性」能够帮助科学家们进一步理解癌症生物学,以及识别新的治疗靶点。

1核心技术——RNA干扰

RNAi技术是利用小干扰RNA(smallinterferingRNAs,siRNAs)使基因变得沉默。为了进行全基因组RNAi筛选,研究人员使细胞暴露在siRNAs池(exposecellstopoolsofsiRNAs)中,并追踪细胞的行为。

Broad研究所参与该研究的DavidRoot博士说:「对这些被处理的细胞,我们能做的最简单的事情就是让它们随着时间的推移保持生长,看看最终哪些细胞能『繁荣』生长。如果某个基因被沉默后,细胞无法存活了,这意味着,该基因对癌细胞的增殖非常关键。」

值得一提的是,为了消除由「SeedEffects」(siRNAs无意沉默了不相关的基因的现象)造成的假阳性的结果,该研究的共同第一作者AviadTsherniak领导开发了一个新型的计算工具——DEMETER。Tsherniak说:「人们有时对RNAi有一种怀疑的态度,因为『SeedEffects』会使数据很杂。DEMETER能够扣除『Seed

Effects』,帮助我们找到真正的癌症依赖性。」

2别再只关心「突变」了

该研究结果显示,一方面,许多依赖性是癌症特异性的,沉默这些基因只影响一个子集的细胞系。另一方面,超过90%的细胞系对一组76个基因中的至少一个(atleastoneofasetof76genes)具有很强的依赖性。这表明,许多癌症依赖着相对较少的基因和通路。

利用每一种细胞系的分子特征(如突变、基因拷贝数、表达模式),研究小组还建立了基于生物标志物的模型(biomarker-basedmodel),用来帮助解释研究鑑定出的769种依赖性中其中426种背后的生物学(thebiologybehind426ofthe769dependencies)。这些生物标志物被分为基因突变、基因拷贝数减少或基因表达降低、基因表达增加等。

令人惊讶的是,具有生物标志物的80%以上的依赖性与基因表达的变化有关(上调或下调)。突变(通常是支持一个基因作为药物靶点的理由)仅占生物标志物相关依赖性(biomarker-associateddependencies)的16%。

根据该研究通讯作者WilliamC.Hahn的观点,这一成果显示的数据表明,除了关注蛋白质编码基因的突变和变异外,现在是时候更多的关注癌症相关的其它方面了。

此外,研究结果中令人鼓舞的是,科学家们发现的20%的依赖性与先前已经被作为潜在药物靶点的基因有关。

3结语

该研究的共同第一作者FranciscaVazquez说:「我们的结果为一些治疗项目提供了起点,帮助他们决定他们的努力方向。随着越来越多基因组规模的系统数据集变得可用,将所有的数据结合在一起,将帮助我们建立一个真正全面的癌症依赖图谱。」

原始出处:

TsherniakA,VazquezF,MontgomeryPG,etal.DefiningaCancerDependencyMap.Cell.2017Jul27;170(3):564-576.e16.doi:10.1016/j.cell.2017.06.010.

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